胆说念癌的发病率正在高潮，预后仍然欠安。个性化医疗的发展是为胆说念癌患者淡薄疗养决策的关节问题。全外显子测序发现肝内胆管癌中约 15% 存在IDH1突变，15% 存在FGFR2交融。其他患者现在不妥当经受靶向疗养的要求。本文论说 1 例经受转换性胆管癌疗养的患者，其对哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）靶向药物产生了不测应对。全外显子测序发现了TSC1和ARID1A突变。再欺骗用mTOR扼制剂得到了相同的完毕世界杯体育，阐发了这些靶向药物在疾病边界中的主要作用。这些完毕领导胆说念癌中存在mTOR致癌成瘾自得。本文完毕支撑对肝癌患者进行外显子测序的温存，以及识别具有进击疗养意旨的可靶向突变的后劲。

背 景

胆说念癌（BTC）是仅次于肝细胞癌（HCC）的第二大原发性肝癌。这些胆说念癌患者的预后仍然欠安，中位生计期不及 12 个月。根治性切除是独一潜在的诊疗性战略。关于不成切除、晚期或转换性疾病患者，以吉西他滨纠合顺铂为基础的化疗一直被视为模范疗养，直至TOPAZ-1检修强调了度伐利尤单抗纠合化疗的意旨。无论是在危机成分依然分子改革方面，胆说念癌齐是一种异质性疾病。可靶向基因变异支撑了基于靶向疗养的新战略的发展。IDH1突变和FGFR2交融/重排是具有灵验靶向疗养的常见变异。新兴根据淡薄假定，即PI3K/AKT/mTOR信号通路促进胆说念癌的发生和化疗耐药。然则，能否靶向作用哺乳动物雷帕霉素靶卵白（mTOR）关系基因变异尚未得到认证。尽管在胆管癌中发现了多种失调的通路及潜在的致癌驱动成分，但于今尚未阐发存在致癌成瘾通路。本文论说 1 例经受mTOR靶向药物疗养的转换性胆管癌患者出现不测应对。基于全外显子测序发现TSC1和ARID1A突变，这些完毕领导胆说念癌中存在mTOR致癌成瘾自得。

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病 例

患者男，白东说念主，69 岁，患有糖尿病，无乙醇或香烟摄入史，被会诊为无黄疸型胆汁淤积。筹画机断层扫描走漏门静脉高压伴腹水，同期伴有一个广宽肿瘤浸润右肝及淋逢迎转换，无远端病变（图1a）。由于经皮穿刺活检无明确会诊意旨，遂行手术活检。病表面说阐发存在均分化腺癌。免疫组化走漏EMA和CK7阳性抒发，CK5/6、CK20、糖卵白、肝细胞、嗜铬粒卵白、突触素、GATA3、TTF1及P63阴性抒发，其免疫组化表型妥当胆管癌特征。值得防御的是，对非肿瘤肝组织的组织学评估未发现潜在肝硬化。

▲图1 肿瘤对mTOR扼制剂的反馈

该患者被纳入一项II期临床检修，该检修评估在模范一线化疗（吉西他滨纠合顺铂）基础上添加雷莫芦单抗或好意思瑞替尼（merestinib，梅沙替尼，好意思沙替尼）的疗效。患者被就地分派相知意思瑞替尼组（逐日 80 mg），好意思瑞替尼是一种口服激酶扼制剂，领先征战用于靶向MET激酶，但也可能通过扼制MNK1和MNK2干豫mTOR激活。疗养启动后 2 个月，根据RECIST v1.1评估肿瘤为疾病褂讪。然则，不雅察到显贵肿瘤坏死，总共强化病灶隐没，根据更动RECIST模范（mRECIST）达到十足缓解（图1b）。疗养启动 5 个月后，根据RECIST模范评估肿瘤仍褂讪，且不雅察到病灶内钙化以及腹水隐没（图1c）。总共这些评估均阐发了疗养灵验性，遂启动仅使用好意思瑞替尼的保管疗养。保管疗养 3 个月后，患者左目击地下落，妥当急性非动脉炎性前部缺血性视精神病变。该严重不良事件与疗养关系，故停用好意思瑞替尼。总体而言，疗养握续时代为 7.0 个月，无进展生计期（PFS）为 23.0 个月。

随后，通过EXOMA2 II期接头（NCT04614480）对肿瘤进行外显子测序。论说了些许可靶向体细胞突变：TSC1（c.2041G>T；变异丰采[VAF]：33%）、TSC2（c.5209C>A；VAF：19%）、ARID1A（c.2282delA；VAF：27%）和ARID2（c.2416C>T；VAF：26%）。疾病进展时（图1d），鉴于基因检测支撑mTOR通路激活，患者经受了mTOR扼制剂依维莫司（逐日 10 mg）疗养。依维莫司启动疗养后 3 个月，根据RECIST模范评估肿瘤为疾病褂讪，强化进度裁减，根据mRECIST达到部分缓解（图1e）。依维莫司给药握续 9.3 个月，直至疾病进展，技能广宽界性毒性。终末，患者经受了另外两线化疗：FOLFIRI决策（5-氟尿嘧啶纠合伊立替康）以及随后的吉西他滨再挑战，其PFS隔离为 11.8 个月和 23.5 个月。

讨 论

在本病例中，化疗和好意思瑞替尼疗养激勉的超越肿瘤应对促使对肿瘤基因改革进行探索，并随后带领了疗养选择。基因检测发现四个具有高变异丰采（VAF）的体细胞变异：TSC1、TSC2、ARID1A和ARID2。TSC1和TSC2是结节性硬化症中发生突变的抑癌基因。这些基因在胆说念癌（BTC）中约 1% 的病例中发生改革，庸碌具有互斥性，双重改革似乎极为目生。TSC1 c.2041是一种致病性错义突变。TSC2 c.5209 C>A是一种错义突变，导致1737位脯氨酸调整为苏氨酸。该基因变异此前未被描写，现在合计其意旨不解。错义突变和截短突变是TSC1和TSC2的主要基因变异。此外，这些变异似乎独处于胆说念癌中的经典变异（IDH1和FGFR2）（图2a）。TSC1变异主要与肝内胆管癌关系，而TSC2变异在胆囊癌中更为常见（图2b）。TSC1/TSC2卵白复合物是mTOR复合物1（mTORC1）的负调控因子。mTOR卵白调控细胞增殖、存活和代谢。mTOR卵白由两种功能不同的复合物构成：mTORC1和mTORC2。mTORC1的激活通过S6K和4E-BP1的磷酸化兑现。S6K调控S6核糖体卵白和eIF4B（真核翻译肇始因子4B），后者参与翻译肇始复合物的造成。磷酸化后，4E-BP1失活，导致其与eIF4E解离，eIF4E随后被MNK1和MNK2磷酸化，触发有丝分裂原卵白的mRNA翻译肇始。mTORC1的调控与PI3K/AKT通路关系。本色上，AKT被大大量滋长因子通过PI3K激活，然后平直磷酸化TSC1/TSC2复合物，导致mTORC1激活。mTORC2磷酸化AKT，促进其十足激活。

▲图2 胆管癌中的mTOR基因变异

ARID1A和ARID2是编码SWI/SNF染色质重塑复合物亚基的基因。这些分子参与表不雅遗传调控，边界DNA对转录因子的可及性。DNA测序走漏，ARID1A（富含AT互相作用域卵白1A）在胆管癌中频频发生无益突变。ARID1A还参与转动滋长因子-β信号通路的调控，并可在小鼠模子中率领胆管癌前病变和胆管癌的发生。ARID1A失活的另一成果是PI3K的超越激活，后者磷酸化AKT并率领mTOR通途经度激活。既往接头标明，ARID1A功能丧失可导致PI3K/AKT依赖性，并可能加多对PI3K/AKT通路扼制剂的明锐性。ARID1A突变（c.2282delA）此前也未被描写，其位于第7外显子肇始处，导致通达阅读框移位，可能改革ARID1A卵白序列。

胆管癌中存在多种分子改革，波及致癌基因和抑癌基因。这些基因变异主要通过MAPK激活或p53扼制参与PI3K/AKT/mTOR通路。生理气象下，p53激活PTEN和TSC2，从而对mTOR通路进行负调控。此外，在胆管癌基因抒发接头中，S6核糖体卵白激酶和eIF4E（主要为mTOR通路的下流介质）被上调。这些分子特征领导mTOR通路可能在胆管癌的发生发展中起中枢作用。总之，这些基因变异参与PI3K/AKT/mTOR通路，这对胆管癌中mTOR基因变异的关系性淡薄了疑问。

本病例走漏，患者使用好意思瑞替尼疗养后得到了较长的无进展生计期，并根据更动实体瘤疗效评价模范（mRECIST）达到十足缓解。值得防御的是，在评估经受靶向疗养的肝癌患者的肿瘤应对时，mRECIST似乎比RECIST v1.1模范更精准。由于存在TSC1和ARID1A基因改革，接头东说念主员计算好意思瑞替尼可能通过干豫mTOR激活而扼制胆管癌的发展。事实上，好意思瑞替尼对包括MNK1和MNK2在内的多种激酶受体具有活性。MNK（MAPK互相作用卵白）对mTORC1功能至关进击，可促进其与褂讪剂TELO2诱导，并促进底物诱导。此外，好意思瑞替尼可扼制MNK1和MNK2率领的eIF4E磷酸化。因此，TSC1突变和ARID1A失活可能导致mTORC1过度激活，而好意思瑞替尼对MNK的扼制可阻断这一历程。

兴味的是，再次使用mTOR扼制剂得到了相同的完毕，这支撑了这些靶向药物在疾病边界中的主要作用。依维莫司是一种雷帕霉素肖似物，是一种稀奇的mTOR变构扼制剂。事实上，依维莫司与细胞内卵白诱导造成复合物，干豫mTOR与mTORC1中Raptor的诱导，从而扼制mTORC1信号传导。这种mTORC1扼制作用可讲授依维莫司在该例存在TSC1和ARID1A改革的患者中的疗效。所取得的临床完毕支撑胆管癌中存在mTOR致癌成瘾自得。

既往已有佩戴TSC1缺失或TSC2失活的肝细胞癌患者经受依维莫司疗养并得到肖似完毕的报说念。TSC2基因改革在原发性肝癌中的发生率高达 10%。最近，一项针对 20 例阿替利珠单抗纠合贝伐珠单抗疗养失败后肝细胞癌患者的接头报说念了TSC2的双等位基因失活，患者经受依维莫司疗养后达到十足缓解，支撑致癌成瘾自得的存在。除本例除外，这一临床完毕领导应将mTOR通路分析纳入肝癌患者的诊疗中。

据接头东说念主员所知，本接头初度报说念了具有此类分子特征并阐发出mTOR致癌成瘾的胆管癌病例。mTOR扼制剂所取得的显贵临床疗效领导，在肝癌的临床战略中探讨全外显子测序和mTOR扼制可能具有潜在价值。

参考文件：

Daugan C世界杯体育, Boidot R, Ghiringhelli F, Borg C, Vienot A. Targeting mTOR signaling for the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma with TSC1/ARID1A mutations: a case report with an unexpected response. Therapeutic Advances in Medical Oncology. 2024;16. doi:10.1177/17588359241271793

发布于：江苏省